类风关难题从哪里破解

本报记者 郑颖璠 吴 刚 
 
　　类风湿关节炎（RA）是临床上最常见的疑难顽症之一，在我国患病人数达500万之众，相当于一个中等城市的人口。同时，RA也是我国临床上的主要致残性疾病之一。目前，我国学者对RA的发病机制、诊断及新型免疫治疗方法等方面的部分研究已位居国际前沿。此次“973”项目将在现有基础上进一步深入研究。

　　在遗传因素作用下，致病抗原驱动自身反应性T细胞活化，进而造成关节炎症以及软骨和骨破坏，是RA发病的核心途径。但调控上述途径中各环节的关键分子尚不清楚，导致RA的诊断和治疗缺乏特异性而延误病情。发现和鉴定新的特异性分子，深入开展其分子机理研究，是发展创新性诊疗技术必不可少的前提，也是该项目研究工作的核心内容。围绕这一核心，专家们提出了四大研究目标。

　　目标一 深入理解病因

　　在前期的研究中，课题组已经发现了一系列新型RA自身抗原。这些抗原不仅可以使我们对RA发病机制的了解更加深入，而且可能会成为RA诊断和治疗的新靶点。但只有深入了解这些抗原所具有的表位结构及功能，并明确这些新抗原的翻译后修饰特征及意义，才能更深入地理解RA的发病机理。因此，课题组将从分子、细胞、动物、患者等层面系统阐述新抗原在RA中的致病作用，使RA发病机制研究在分子水平上取得突破性进展。 

　　目标二 揭示发病过程

　　原先的研究已经证实，致病抗原激活反应性T细胞是RA发病的关键环节。当反应性T细胞被激活后，进一步导致的炎症反应是RA的主要临床表现。但激活的T细胞如何启动了滑膜炎症，通过什么途径导致了骨破坏仍然是未知的。因而课题组一方面将以新抗原为模型，探讨RA自身反应性T细胞的克隆特性、表位识别及新发现的T细胞表面分子的免疫应答机制。另一方面将从不同阶段深入探讨炎性细胞群体与滑膜细胞相互作用诱导炎症和骨破坏的机制，力求发现RA新型治疗靶点，降低RA的致残率。

　　另外，对于RA这种自身免疫疾病，调动人体本身的免疫负调控能力，缓解过激的自身免疫反应治疗疾病，一直是科研人员努力的方向。课题组正在针对T细胞、间充质干细胞以及新RA相关miRNA分子在RA病理免疫反应中的抑制作用进行深入研究，也许可为RA免疫治疗策略提供新的思路。

　　目标三 研究早诊方法

　　早期诊断对于提高RA的临床治疗效果具有重要意义。因此，从人类基因中筛选得到病人的特异基因，并从易感基因亚型、单核苷酸多态性和拷贝数多态性等层面，力争开发出更有效的RA早期诊断技术，并深入探讨它们的遗传特性和致病机制。

　　目标四 开发治疗新招

　　根据现已了解的RA发病过程，针对RA自身免疫反应各关键环节设计免疫干预策略，是寻找更有效的临床治疗方法的突破口。课题组专家将在本项目实施期间对一系列新型RA治疗方法进行疗效及机制研究。这些新型治疗方法包括阻断自身免疫反应的间充质干细胞疗法和HLA-DRB1特异性变构肽，调节过强免疫反应的免疫调节分子娃儿藤碱类似物和组蛋白去乙酰化酶抑制剂，阻断炎症分子的IL-33小干扰RNA和一系列抑制骨破坏和炎症反应的新型生物制剂，如RANKL TNF样区疫苗、OPG-HSP70重组蛋白、抗Cyr61人源化单抗等。这些新型治疗方法的开发有望为临床治疗提供更多的选择。