药物基因组学与个体化治疗

药物治疗过程中为了发挥最佳疗效，必须恰当掌握给药剂量及间隔。由于在不同病人个体之间药物的药动学及药效学方面存在明显的差异性，故给药剂量及间隔也应因人而异。据此，提出了个体化治疗的概念。造成药物反应的个体差异，除了药物本身存在着质量问题，以及与病人的生理、病理状态好坏有关外，遗传因素也是一个重要原因。基因多态性就是指发生率等于或大于1％的常见遗传性变型。　　药物基因组学是研究药物代谢酶、药物转运体和作用靶点的基因多态性与临床药物代谢和作用关系的一门新兴学科。例如人类的单核苷酸多态性（SNPs）的发现和阐明就是一个例子。在很多情况下，由SNPs可能造成与药物相关酶或受体功能损害或完全丧失，引起药物反应性状的变异。某些决定药物反应变异的蛋白和相关基因也同时与某些疾病的病理生理有关。而且，某些疾病可能由多基因决定（如动脉粥样硬化、某些癌症、神经退行性疾患），阐明这些疾病的病因也是个体化治疗的重要方面。　　基因多态性研究的主要策略是选择药物作用与体内过程相关的候选基因进行研究，鉴定基因序列的变异。目前常用的研究方法主要分为表型分析法和基因型分析法。　　合理用药的核心，是根据个体基因变异与药效差异的关系，设计临床个体化用药方案，以充分发挥药物对机体的作用。这样不仅可以增强首剂处方的有效性，还减少了对病人的毒副作用。今后，遗传药理学的发展将最终导致药物处置和反应的遗传基础的彻底阐明。病人的遗传药理学信息将以基因芯片形式储存和调用，可以根据每个病人特定的代谢、消除和反应的遗传背景，来选择药物和决定其剂量。临床药物治疗模式也将由诊断定向治疗转向基因定向治疗，弥补了目前根据血药浓度进行治疗药物监测（TDM）的不足，为临床个体化给药开辟了一个新的途径。　　药师将来在以病人为中心的药学监护中，有责任熟悉和了解病人的遗传药理学信息，并根据单个病人的基因型作出药物选择和剂量推荐。例如，对精神科病人应用三环类抗抑郁药物时血药浓度和基因型的监测，有助于弄清治疗药物浓度过低究竟与代谢改变有关，还是某一特殊病人对某一药物无效。华法林、苯妥英钠、可待因、口服降糖药等几种治疗指数较窄的药物有可能成为遗传药理学TDM的目标。总之，药师将来有可能依据单个病人的药物浓度和基因型来进行剂量调整，为临床提供理想的TDM，确保病人不仅用上最佳的药物，而且是最为安全、有效的剂量。　　当然，目前仍有一些问题有待解决：（1）在用药前必须掌握所有与用药有关的基因多态性，目前还是一项艰苦的工作。由于基因变异众多，即使是目前研究较多的基因，也未掌握其所有突变等位基因。（2）患者对药物反应的机理非常复杂，有待完全阐明。（3）某些复杂的疾病，包括癌症、糖尿病、心血管疾病及精神疾病，它们发病的分子基础还没有完全阐明。（4）目前所用基因分型方法的灵敏度与特异性还有待于进一步提高，而检测的成本需要进一步降低。当这些问题得到解决时，药物基因组学才能真正成为个体化用药的有效手段。 上海交通大学附属瑞金医院药剂科主任蔡卫民