揭示维生素C调节造血干细胞功能阻止白血病产生机制

人们对干细胞代谢的了解并不太多，但是来自美国德州大学西南医学中心儿童医学中心研究所的一项新的研究发现造血干细胞摄取非常高水平的维生素C，从而调节它们的功能和抑制白血病产生。相关研究结果于2017年8月21日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Ascorbate regulates haematopoietic stem cell function and leukaemogenesis”。

论文通信作者、德州大学西南医学中心主任Sean Morrison博士说，“一段时间以来，我们已知具有较低维生素C水平的人具有增加的癌症风险，但是我们并没有充分地理解其中的原因。我们的研究提供部分解释，至少从造血系统的角度而言。”

在过去，人们很难研究干细胞代谢，这是因为进行代谢分析需要大量的细胞，然而在体内每个组织中的干细胞是非常少的。在这项新的研究中开发的技术允许科学家们常规地测量干细胞等罕见的细胞群体中的代谢物水平。

这些技术导致这些研究人员发现骨髓中的每种造血干细胞类型具有截然不同的代谢特征---以它们自己的方式摄取和使用营养物。造血干细胞的主要代谢特征之一是它们摄取非常高水平的维生素C。为了确定维生素C是否在造血干细胞功能中发挥着重要的作用，他们使用了缺乏古洛糖酸内酯氧化酶（gulonolactone oxidase， Gulo）的小鼠。Gulo是大多数哺乳动物（包括小鼠，但不包括人类）用来合成它们自己的维生素C的一种关键的酶。

缺乏这种酶就要求这些小鼠像人类那样#^地从它们的食物中获得维生素C。这就让这些研究人员严格地控制这些小鼠摄入的维生素C量，从而允许他们模拟在大约5%的健康人中观察到的维生素C水平。在这些水平下，他们期待维生素C缺失可能导致造血干细胞功能丢失，但是他们吃惊地发现结论完全是反过来的：造血干细胞实际上获得功能。然而，这种获得获得是以增加白血病发生率为代价。

论文#$作者、德州大学西南医学中心辅导员Michalis Agathocleous博士说，“造血干细胞利用维生素C调节DNA上的某些化学修饰（作为表观基因组的一部分）的丰度。表观基因组是细胞中的一组调节哪些基因开启和关闭的机制。因此当造血干细胞没有摄取足够多的维生素C时，它们的表观基因组就能够以一种增加它们的功能但也会增加白血病风险的方式遭受损伤。”

这项研究证实这种增加的白血病风险部分上与维生素C如何影响一种被称作Tet2的酶相关联。让Tet2失活的突变是白血病形成的早期步骤。这些研究人员证实维生素C缺失能够以一种增加白血病风险的方式限制着组织中的Tet2功能。

这些发现对患上一种被称作克隆造血作用（clonal hematopoiesis）的常见癌前病变的老年人产生影响。这种病变让患者有更高的风险产生白血病和其他的疾病，但是人们不太清楚为什么患有这种病变的某些患者会产生白血病，而其他的患者不会产生。这项研究的发现可能针对此提供一种解释。

Morrison说，“具有克隆造血作用的患者的#!为常见的突变之一是Tet2基因的一个拷贝丢失。我们的结果提示着具有克隆造血作用的且携带着Tet2突变的患者是否需要每天100%满足摄入维生素的需求应当保持特别谨慎的态度。这是因为这些患者仅含有一个好的Tet2基因拷贝，他们需要#!大化地利用残存的Tet2肿瘤抑制活性来保护他们自己不会患上癌症。”

这些研究人员想要利用开发的这些技术发现其他的控制造血干细胞功能和癌症产生的代谢通路。他们也计划进一步探究维生素C在造血干细胞功能和组织再生中的作用。